Se il beneficio ci fosse ma non si vedesse?

A proposito dell'inefficacia dell'acido folico in prevenzione secondaria ho letto uno studio molto interessante che da una chiave di lettura differente. Si tratta della meta-analisi di David S. Wald et al. “Reconciling the evidence on serum homocysteine and ischaemic heart diseas : a meta-analysis” (febbraio 2011) che propone un'ipotesi sul perché gli studi come il SEARCH hanno avuto risultati deludenti.

E’ una meta analisi sulla cardiopatia ischemica che ha utilizzato 75 studi in cui è stata determinata la prevalenza di una mutazione (C-T) nel gene MTHFR (che aumenta l'omocisteina) nei casi (22.068) e nei controlli (23.618), e 14 studi randomizzati (39.597 partecipanti) sulla riduzione dell’omocisteinemia e eventi ischemici cardiaci.
Sono stati confrontati i risultati delle due analisi. L’analisi degli studi MTHFR ha mostrato un rischio significativamente aumentato di malattia cardiaca ischemica in TT rispetto omozigoti CC. L’analisi di studi clinici randomizzati non ha mostrato alcuna riduzione significativa nel rischio di IHD (ischaemic heart disease) con acido folico nonostante una riduzione dell'omocisteina di 3,3 micromol / L. ma si è rilevata una differenza statisticamente significativa nella riduzione del rischio tra i cinque studi con la prevalenza più bassa della terapia antiaggregante (60% in media, di solito l'aspirina), e i cinque studi con la prevalenza più alta (91% in media ).


Questo studio sostiene che gli effetti della riduzione dell'omocisteinemia sui disturbi cardiovascolari possano sovrapporsi con il meccanismo inibitorio dell'aspirina sull'aggregazione piastrinica (via trombossano A2).
Lo studio di Di Minno et al. “Abnormal trombaxane biosynthesis in homozigous homocysteinuria” ha dimostrato che soggetti con omocisteinuria hanno un aumento di 5 volte maggiore di escrezione urinaria di trombossano B2 (un metabolita del trombossano A2).
Per cui hanno concluso che l’iperomocisteinemia aumenta la produzione di trombossano A2 favorendo l'aggregazione piastrinica, i coaguli e la trombosi. D’altro canto l'aspirina inibisce la formazione di trombassano A2 perciò la sua somministrazione potrebbe celare l'effetto benefico della riduzione dell'omocisteina.
La meta-abalisi conclude: “Il fatto che la maggior parte degli studi includa pazienti con patologie cardiovascolari pre-esistenti lascia aperta la possibilità che l’acido folico abbia un’utilità nella prevenzione primaria delle patologie cardiovascolari, quando l’aspirina solitamente non è utilizzata, ma non nella prevenzione secondaria in cui solitamente la sua somministrazione è di routine.”


Wald et al. ci suggeriscono che se si volesse continuare a concludere che l'acido folico non è utile per la prevenzione secondaria bisognerebbe escludere, con altri studi, la possibilità che l'aspirina confonda i risultati!

Perchè si è rivelato inutile in prevenzione secondaria?

Dallo studio SEARCH (vedi post precedente) si evince che l'acido folico non ha avuto alcuna utilità in prevenzione secondaria. E non è l'unico studio che arriva a queste conclusioni.
In letteratura si trovano:

o studi che associano l’iperomocisteinemia con un’ aumentata incidenza di eventi cardiovascolari. Anche se non se ne conosce l'esatta relazione causa-effetto l'ipromocisteinemia viene considerata un fattore di rischio indipendente (da sola è in grado di aumentare l'incidenza di malattie cardiovascolari indipendentemente dalla presenza di altri fattori predisponenti);
o studi che dimostrano che l’assunzione di acido folico abbassa l’omocisteinemia;
o studi come il SEARCH che dimostrano che la supplementazione di acido folico non abbassa il rischio di ulteriori eventi cardiovascolari .

Perché questa discrepanza? Manca appunto la correlazione tra acido folico e utilità in patologie cardiovascolari! I perché gli studi come il SEARCH non abbiano avuto successo nel trovarla possono essere :

1. aumentare l'acido folico non aiuta le persone che sono già malate:

Attualmente non abbiamo dati certi che spieghino i meccanismi attraverso i quali l'omocisteina provoca un danno a livello vascolare. Si pensa che, a lungo termine, l'iperomocisteinemia provochi gravi danni a livello endoteliale fino al punto di causare la trombosi. Inoltre alcuni autori ritengono che l'omocisteina sia responsabile della riduzione dell'azione dilatante legata all'ossido nitrico endoteliale; che sia in grado di aggravare lo stress ossidativo e anche che favorisca il proliferare delle cellule muscolari lisce con conseguente aumento dell'adesione a livello dell'endotelio e aumento di deposito di colesterolo LDL.
Quindi forse l'acido folico non ha beneficio nella prevenzione secondaria perchè l'abbassamento di omocisteinemia che si ottiene con la supplementazione non può cancellare i danni che l'iperomocisteinemia ha fatto nel tempo.

oppure

2. il beneficio c'è ma è nascosto....

continua...

Acido folico, omocisteina e rischio cardiovascolare.. risultati deludenti o conclusioni imprecise?

Fin dal 1969 si è ipotizzato che i livelli plasmatici elevati di omocisteina avessero un'associazione con l'incidenza di eventi cardiovascolari.

Anche se non se ne conosce la precisa relazione causa-effetto l'evidenza di quest'associazione è molto forte, tanto da far considerare l'iperomocisteinemia un fattore di rischio indipendente per le patologie cardiovascolari.

E' stato dimostrato inoltre che le supplementazioni di acido folico e vitamina B12 diminuiscono il livello dell'omocisteinemia.

Vien da se che molti studi cerchino di dimostrare che le supplementazioni di acido folico e vit. B12 possono abbassare il rischio cardiovascolare.

Ma indovinate? Gli studi hanno dato risultati deludenti... Concludono che l'acido folico è inutile nella prevenzione delle patologie cardiovascolari... Perchè questa discrepanza? Date le premesse tutti ci saremmo aspettati un esito positivo!

Ma se non ci limitassimo alle conclusioni e analizzassimo bene gli studi troveremmo sicuramente delle spiegazioni, e soprattutto ci renderemmo conto che le conclusioni non sono state formulate correttamente.

Per fare un esempio:
lo studio randomizzato in doppio cieco SEARCH ( Study of the Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine ), è stato condotto per valutare gli effetti della riduzione dei livelli di omocisteina sierica, attraverso l'assunzione di acido folico e di vitamina B12, sulla diminuzione dell'insorgenza di eventi vascolari e non. Lo studio ha interessato 12.064 sopravvissuti ad infarto miocardico in assistenza secondaria presso strutture ospedaliere del Regno Unito tra il 1998 e il 2008. E' stata fatta una stratificazione degli individui in base a : patologia principale, sesso, età, livelli di omocisteina sierica, folati, vitamina B12, colesterolo totale, LDL, abitudine al fumo, funzionalità renale, eventuale terapia per ipertensione e quantità di statine assunte. Ad alcuni sono stati somministrati 2 mg di acido folico e 1 mg di vitamina B12, agli altri il placebo.
Risultati: nonostante con la supplementazione di ac. folico e vit.B12 si sia misurata una diminuzione nei livelli ematici di omocisteina, non sono state rilevate differenze sostanziali sull'incidenza di mortalità per motivi cardiovascolari e non, sull'incidenza di eventi cardiovascolari e sull'incidenza del cancro tra il gruppo con supplementazione vitaminica e il gruppo placebo.
Infine i ricercatori SEARCH sottolineano che per prevenire le patologie cardiovascolari ci si debba concentrare su trattamenti farmacologici (aspirina, statine, anti ipertensivi) e cambiamenti dello stile di vita (in particolare smettere di fumare ed evitare l’incremento eccessivo di peso), che sono di dimostrato beneficio, piuttosto che diminuire l’omocisteinemia con supplementazioni a base di acido folico.

Lo studio afferma che la supplementazione con ac. folico non ha effetti benefici nella prevenzione del rischio cardiovascolare!

In realtà questo studio non ha dimostrato che l'acido folico non è utile nella prevenzione delle patologie cardiovascolari: i partecipanti allo studio erano tutti soggetti con pregresso infarto cardiaco e quindi lo studio può solo limitarsi a dire che con la supplementazione di acido folico non si sono riscontrati effetti benefici sull'incidenza di ulteriori eventi cardiovascolari!
Ma il fatto che non sia stato utile in soggetti già malati non significa che non possa essere utile per la prevenzione in soggetti sani! Non possiamo trarre conclusioni sulla prevenzione primaria basandoci su studi in prevenzione secondaria!

continua.....